di Alberto Zei
Nota di Redazione
Dopo la pubblicazione di Paese Roma della prima delle tre parti sulle ultime scoperte sul morbo di Alzheimer, ecco la seconda, con la quale vengono approfondite le tematiche riguardanti soprattutto i cosiddetti precursori delle proteine ipotizzati come responsabili dell’insorgenza della malattia. Si tratta appunto, di lunghe catene costituite da diverse centinaia di amminoacidi che hanno differenti funzioni, ma che patologicamente esprimono una iperproduzione di alcuni dei loro derivati, per cui si ritiene che siano questi stessi precursori i generatori della vera causa della malattia. Il principio su cui si basa il presupposto è che se i precursori esercitassero funzioni normali, molto probabilmente i prodotti a valle di proteine necessarie al corretto funzionamento dei neuroni non indurrebbero alcuna anomalia.
Per avere una completa visione della trattazione, si consiglia di leggere la prima parte facilmente estraibile da Paese Roma
SECONDA PARTE
Igrovigli di fibrille raffigurati sono costituiti soprattutto da ammassi di neurofilamenti di proteina tau, avvolti a spirale. Questi agglomerati si formano all’ interno e talvolta anche all’esterno dei neuroni.
Tipicamente durante la malattia, le proteine Tau si addensano all’interno della cellula che con crescente difficoltà, solo inizialmente riesce ad espellerle unitamente ad altri cataboliti.
La perdita della conformazione fisiologica corretta dei microtuboli e provocata dalla stessa proteina Tau che a causa della iper-fosforilazione patologica che subisce non riesce a affastellare nel corretto modo i microtuboli che si sfaldano, provocando la conseguente morte cellulare.
Qui si accenna soltanto per completare il quadro di sinergie cellulari che due “proteine vettrici” la dineina e chinesina, preposte al trasporto all’ interno dei microtuboli delle varie sostanze, hanno crescente difficoltà a transitare; è vero che la cellula assicura per un certo tempo le proprie esigenze ricorrendo a sistemi diversi ma molto meno efficienti. Quando però, il passaggio di queste sostanze diviene impossibile i mocrotuboli si disgregano e il neurone muore.
La proteina Tau – La proteina Tau, si altera nel caso particolare che qui interessa, se subisce una addizione di un gruppo fosfato. In tal caso diviene portatrice di una mutazione appunto, per fosforilazione e iper-forforilazione. Per effetto di questa mutazione, la sua stessa produzione si incrementa divenendo sovrabbondante; ma la causa dell’insorgenza dello stato patologico del sistema neuronale non è imputabile direttamente a questa proteina, come era ritenuto nel passato. Ora tutto lascia credere di trovarsi sulla strada giusta in quanto l’eccesso di proteine Tau iper-fosforilate porta alle stesse ad aggregarsi tra di loro formando dei grovigli di fibrille insolubili ostruendo il passaggio delle sostanze necessarie alla vita stessa dei neuroni. Questa sorta di degenerazione neurofibrillare endoneuronica è causata dalla iperfosforilazione della proteinaTau. Si tratta di accumuli di neurofilamenti contorti in spirali ed aggregati tra di loro a seguito della trasformazione subita dai tagli anomali della proteina Tau. I tagli che qui interessano, sono prodotti da un tipo di enzima chiamato chinasi e sono differenti, da quelli standard a causa della iper- fosforilazione di solito correlata.
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Ruolo della proteina Tau nella coesione dei microtubuli
La proteina Tau è, come detto, parte integrante del materiale con il quale sono formati i micro tuboli. La funzione che svolge è soprattutto quella di stabilizzare le sub unità di tubolina, creando una struttura legante degli stessi micro tuboli i quali nella loro corretta forma e dimensione trasportano oltre che le sostanze nutrienti al neurone, quelle tossiche da espellere, lungo l’assone del neurone. Se ciò però non avviene, in quanto la proteina Tau non svolge in modo corretto la propria funzione, è perché questa acquisisce uno o più radicali dell’acido fosforico, ossia, diviene iper-fosforilata. In questo caso il legame dei micro tuboli viene compromesso degradando l’intera impalcatura del cito scheletro neuronale. Oltre a questo, la proteina Tau con la sua iper fosforilazione dà luogo alla formazione di anomali aggregati insolubili di fibrille della stressa proteina e di altre sostanze che non venendo correttamente espulse attraverso i microtuboli, divengono tossiche.
La carenza di funzionalità del microtuboli, sia per l’espulsione di cataboliti, sia per l’introduzione all’interno della cellula di sostanze nutritive, porta a morte gli stessi neuroni
La conseguenza, come detto, è la progressiva destabilizzazione della forma dei cito scheletri da cui deriva la necrosi dei neuroni. In altri termini, si può dire che la neurodegenerazione e la conseguente morte dei neuroni sarebbero imputabili all’ eccesso di proteina tau, correlata alla iperfosforilazione.
Il salto qualitativo della conoscenza dei rimedi opponibili al morbo di Alzheimer, come meglio si vedrà anche dalla formazione della proteina beta amiloide, è adesso quella di ricercare la genesi della patologia, non direttamente sugli effetti che la scatenano, ma sulle anomalie proteiche dei precursori di prima, di seconda o terza generazione. Sarebbero questi che non riuscendo a moderare il ritmo eccessivo di produzione, da un lato rendono instabili le condizioni di successiva elaborazione biologica dei derivati, mentre dall’altro causano nei prodotti inter-cellulari realizzati carenze qualitative.
Fine della seconda delle tre parti
Glossario essenziale dei termini usati
Amyloid Precursor Protein, (APP) – Si tratta di una lunga catena proteica composta da 770 amminoacidi. E’ adsso oggetto d particolare interesse di ricerca in quanto è ritenuta essere il precursore della proteina beta amiloide, che sembra essere coinvolta nella malattia di Alzheimer.
Beta Amiloide (βA) – Ha origine dalla proteina APP (Amyloid Precursor Protein) in un processo, da cui, quanto qui più interessa viene generato il peptide beta amiloide, (βA) che è il maggior costituente delle placche amiloidi (o senili).
Acido fosforico – L’acido fosforico, o acido ortofosforico, è un acido inorganico di formula bruta H3PO4.
Agglomerati fibrillari – Si tratta di agglomeratidi neurofibrille formati da fascicoli di filamenti disordinati.
Assone – L’assoneo neurite (in generale, anche i dendriti sono classificabili come neuriti) è un conduttore di impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare neuronico. L’assone rappresenta l’uscitadel neuroneche rilascia un impulso.
RNA polimerasi – si tratta di un’enzima appartenente alla classe delle transferasi.
Transferasi – Si tratta di un enzima che catalizza il trasferimento cellulare di un gruppo funzionale (come ad esempio un gruppo fosfato, che qui più interessa).
Actina– E’ unaproteinadi forma globulare che fa parte abbondante di tutte le proteine delle cellule.
Corteccia cerebrale – La corteccia rappresenta la parte più esterna del tessuto celebrale umano: è uno strato laminare continuo costituito soprattutto da neuroni;
Cataboliti – Con il termine catabolismo s’intende l’insieme dei processi metabolici che hanno come prodotti le scorie, ovvero, i cataboliti: il loro smaltimento è detto escrezione.
Collegamenti sinaptici – Fanno parte del meccanismo sinaptico. La sinapsi è il punto di collegamento tra due neuroni che si trasferiscono un informazione.
Chinasi – Sono le proteine che catalizzano la fosforilazione di altre proteine. Le proteine-chinasiaggiungono un gruppo fosfato su amminoacidi specifici della proteina da fosforilare.
Chinesina e Dineina – La chinesina (o kinesina) è una proteina che, insieme alla miosina (coinvolta in quasi tutti i fenomeni di contrattilità)e alladineina, appartiene a una famiglia proteica conosciuta con il nome di motori proteici. La chinesina ela dineina, infatti, si muovono lungo i microtubuli e trasportano il loro carico in direzioni opposte e cioè, per il nutrimento e per al deizione dei cataboliti.
Citoscheletro – E’ una struttura tridimensionale dinamica che riempie il citoplasma. Questa struttura ha sia una funzione contrattile che di sostegno e compartimentazione.
Degenerazione neurofibrillareendoneuronica – Si tratta di amiloidi fibrillari insolubili che degenerano fino alla morte dei neuroni; morte originata dalla iperfosforilazione della proteina Tau
Forforilazione – Reazione tra acido fosforico e un altro composto, con eliminazione di una molecola d’acquaperogni radicale dell’acido.
Grovigli di fibrille e placche – Le fibrille sono delle fibre costituite in più o meno lunghi filamenti. Nel cervello vengono chiamati neurofilamenti i quali hanno mediamente un diametro intorno a 10nanometri, ovvero, a 100 milionesimi di centimetro. Costituisce i “grovigli”di fibrille”, la proteina β-amiloide (βA), che tende ad aggregarsi in filamenti sovrapposti, detti placche.
Iperespressione – Iper produzione.
Ippocampo – E’ una zona celebrale chiamata Corteccia Entorinale Laterale, L’ippocampo è situato nellobo temporale limbico e svolge un ruolo importante nellamemoria a lungo terminee nell’ orientamento.
Iper-forforilazione – La proteina Tau stabilizza i microtubuli ma se è mutata (iperfosforilata), provoca invece, gravi malattie neurodegenerative dette taupatie, come la malattia di Alzheimer.
Membrane cellulari esterne – Lamembrana cellulare, detta anche membrana plasmatica o plasmalemma, è una pellicola semipermeabile che separa l’interno della cellula dal mondoesterno.
Morbo di Down – E’ detto anche sindrome di Down . Si tratta di un’anomalia cromosomica che si manifesta attraverso diversi sintomi congeniti: le persone down presentano una disabilità talvolta progressiva molto severa.
Microtubuli– Sono strutture intracellulari costituite da una classe di proteine chiamate tubuline.
Neuriti e dendriti – Sono le appendici terminali del neurone, ossia, i dendriti el’assone che si assottigliano fino al punto terminale . Questi conducono gli impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare. Ogni neurone ha unicamente un assone.
Neuroni – Ineuronisono cellule nervose destinate alla produzione ed allo scambio delle informazioni all’ interno del cervello.
Proteina Tau – Questa proteina stabilizza i microtubuli ma se mutata (iperfosforilata) provoca gravi malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer.
Peptide – Si tratta di un composto organico risultante dall’unione di due o più molecole di amminoacidi collegati fra loro.
Proteina beta amiloide (βA) – E’ la proteina del precursore APP. Questa proteina è naturalmente presente nel sistema nervoso, ma per un difetto nei meccanismi del taglio del suo predecessore APP, diviene tossica.
Placche beta amiloide – Leplaccheplacche amiloidi, dette anche placche senili, sono formazioni extracellulari costituite da una parte centrale in cui si accumula affastellandosi in placche.
Peptide β-amiloide- La è un importante fonte del peptidebeta-amiloide i cui frammenti in caso di patologia si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui formando placche amiloidi responsabili di enormi danni celebrali.
P3 – Si tratta di un frammento della APP che non è tossico. Normalmente l’APP viene tagliata da due proteasi:
- alfa-secretasi taglia il precursore in corrispondenza di un deterrminato amminoacido;
- gamma-secretasi, che attraverso la proteinapresenilina, taglia la parte residua all’interno della membrana ad un determinato livello, ottenendo un prodotto innocuo chiamato, appunto
Enzimi beta- e gamma – Si tratta di due dei quattro enzimi delle PLC che qui più interessano. Le PLC sono una famiglia di enzimi che catalizzano in modo selettivo l’idrolisi del calcio. Queste comprendono quattro membri, denominati beta, gamma, delta e epsilon, che si caratterizzano per le differenti modalità di attivazione.
Sinapsi – Lesinapsisono siti di contatto funzionale tra due neuroni, cioè tra due cellule nervose. Detti anche giunzioni sinaptiche, questi punti di raccordo permettono il collegamento tra neuroni per il passaggio delle informazioni nervose.
Struttura neuronale – E’ la struttura del neurone. I neuroni sono rivestiti per tutta la loro estensione da formazioni strutturali di vario tipo.
Sinapsi asso-dendritica – E’ il collegamento tra l’assone del neurone presinaptico e idendriti di altri neuroni.
Terminali dendritici – Questi terminali sono denominati bottoni terminali (o bulbi sinaptici o piedi terminali) e sono preposti alla trasmissione delle informazioni tra i neuroni del sistema nervoso.
